上杉谦信出生于1530年1月21日，是越后守护代长尾为景的最后一个儿子。幼名“虎千代”。 四岁丧母，六岁时改名叫喜平二景虎。 由于长尾为景怀疑其非己出，所以自小谦信便是在得不到父爱的环境中成长。18岁时，虎千代离开春日山城，在林泉寺出家。在林泉寺，虎千代得到名僧天室光育禅師的教育。 当时越后战乱不断，长尾为景在镇压一向宗暴动时，战死于梅檀野，之后其兄晴景接任守护代一职。长尾为景一死，长尾俊景和昭田常陆连合叛乱, 那一年景虎十四岁, 第一次上战场就惨败,大哥晴景不知所终, 两个哥哥景康、景房惨死, 而景虎被长尾家家臣新兵卫救走, 藏身於林泉寺，后来由上杉朝定出面调解，双方议和，晴景继承长尾家。

　　此后，晴景不理政事，整日饮酒作乐，结果领地内反叛不断。景虎几次劝告失败后，只好自己出面讨伐叛逆者，结果屡战屡胜，顿时名声显赫。晴景为此决定起兵打倒景虎，结果反而被景虎击败。后来由越后守护上杉定实从中斡旋，双方议和，晴景让出长尾家家督，由景虎接任。 天文十八年, 景虎率兵五千攻打三条城, 斩七十馀岁老将昭田常陆, 报杀兄之仇. 此后，受到北条氏的猛攻、被赶出居城的关东管领上杉宪政将上杉这个姓和关东管领职务让给长尾景虎，长尾景虎改名上杉政虎。后来室町将军足利义辉赐予其一个“辉”字，改名上杉辉虎，法号谦信。

　　继承了长尾家的景虎没有什么扩张领土的野心，而是一心一意地治理越后。由于其勇武的名声在外，被武田信玄赶出信浓的村上义清跑到越后，请求谦信帮助他夺回信浓。为此，上杉谦信和武田信玄在川中岛进行了五次大会战。其中最有名的便是第4次川中岛之战，上杉谦信单骑冲入武田军中军，企图击杀武田信玄。 另外一个投靠长尾景虎的是关东管领上杉宪政。上杉宪政被北条家赶出上野，为了恢复上杉家的势力和地位，他将上杉姓氏和关东管领职务转让给了长尾景虎，景虎因此改名上杉政虎。为了恢复关东的秩序，上杉谦信出兵关东，杀出一条前往镰仓的道路，在镰仓参拜神宫，继任关东管领职务，同时围攻小田原。由于北条氏康死守小田原，上杉谦信最终没有能攻占小田原，撤围而去。 上杉谦信虽然战无不胜，被称为“战国最强”的武将，但是却信奉佛教，曾一度因此非常矛盾，想出家去高野山隐居。

　　上杉谦信尤其信奉佛教的战神：毘沙门天，自诩为毘沙门天的化身，高举“毘”战旗进行圣战。由于崇尚“义”，其行为在战国乱世显得很特别：当其宿敌武田信玄和今川交战时，今川停止向甲菲供给盐时，上杉谦信认为伤害了甲信的百姓，拒绝和今川结盟对付武田，也拒绝了部下出兵信浓的建议，反而向甲菲输送盐。长条之战后，上杉谦信认为不应该乘人之危，拒绝出兵攻打武田。 相反，这时上杉谦信认为织田信长是搅乱天下的祸首。

　　为了维护足利将军家的权威，上杉谦信开始对织田信长进行远征，并在手取川打败织田的北陆侵攻军（柴田军）。因为已经是冬天，上杉谦信率军返回越后，准备来年开春上洛。结果在春日山城因脑出血而死，终年49岁。死前吟诗：“四十九年一睡梦 一期荣华一杯酒”。